Forschungsschwerpunkte

Wir untersuchen den molekularen Mechanismus der Ubiquitylierung von Proteinen mit Hilfe NMR-spektroskopischer und biochemischer Methoden.
Viele regulatorische Proteine werden in der Zelle nur an bestimmten Stellen und für einen begrenzten Zeitraum benötigt. Um misslokalisierte oder nicht länger benötigte Proteine aus der Zelle zu entfernen, werden sie mit einem kleinen Protein namens Ubiquitin verknüpft und so für den Abbau markiert. Die Ubiquitylierungsreaktion wird von drei Enyzmen katalysiert, deren genaue Funktionsweise man nicht kennt. Protein-Ubiquitylierung spielt eine wichtige Rolle in vielen biologischen Prozessen, wie z. B. bei der Differenzierung und dem Wachstum von Zellen. Daher ist die Aktivität von Ubiquitylierungsenyzmen normalerweise streng reguliert. Mutationen in Ubiquitylierungsenyzmen führen oft zu unkontrollierter Aktivität und können daher Krankheiten wie Krebs verursachen. Ziel der Arbeiten in der Gruppe ist es zu verstehen, wie Ubiquitylierungsenzyme auf atomarer Ebene funktionieren, wie ihre Aktivität durch andere Proteine reguliert wird und wie die Ubiquitylierung von Proteinen zelluläre Prozesse steuert.

Ein biologischer Prozess, bei dem auch die Ubiquitylierung von Proteinen eine Rolle spielt, ist der Aufbau und Erhalt der Zellpolarität. Fast alle Zelltypen in mehrzelligen Organismen besitzen eine Polarität, d. h. eine ungleiche Verteilung ihrer molekularen Komponenten. Der Verlust der Zellpolarität ist einer der grundlegendsten Mechanismen für die Ausbreitung von Krebszellen (Metastase). Obwohl sich polarisierte Zellen in ihrer Form und Funktion stark unterscheiden, wird ihre Polarität von einem evolutionär konservierten Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen sog. Polaritätsproteinen aufgebaut und erhalten. Wir untersuchen, welche Wechselwirkungen die Lokalisation und Aktivität der Polaritätsproteine regulieren. Einblicke in die Funktionsweise dieser Proteine bieten Ansatzpunkte, deren Funktion mittels kleiner organischer Moleküle zu beeinflussen und damit neuartige Krebstherapien zu entwickeln.

Einblicke in die 3D-Struktur und die Bewegungen von Proteinen und somit in ihre Wirkungsweise erhalten wir durch Anwendung der Kernresonanzspektroskopie (NMR) und/oder durch Röntgenstrukturanalyse (Kristallographie). Die erhaltene strukturelle Information bildet die Grundlage für weiterführende biochemische und zellbiologische Experimente, um die Funktion der Proteine in vitro und in vivo zu studieren.
Unsere Arbeitsgruppe hat Zugang zu einem 600- und einem 800-MHz-NMR-Spektrometer, die 2008 am Institut installiert wurden. Zusätzlich besitzt das Institut einen Kristallisationsroboter, ein Röntgendiffraktometer und Messzeit an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz (SLS) am Paul Scherer Institut in Villigen in der Schweiz.