HI-Viren: Evolution im Zeitraffer

Scanning electron micrograph of HIV-1 budding (in green) from cultured lymphocyte. C. Goldsmith Content Providers: CDC/ C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus - This media comes from the Centers for Disease Control and Prevention's Public Health Image Library (PHIL)

HI-Viren verändern sich sehr schnell und verfügen über eine große genetische Variabilität. Die Forschungsgruppe um Arbeitsgruppenleiter Dr. Richard Neher hat das Genom der HI-Viren einzelner Infizierter über mehrere Jahre untersucht, um die Entwicklung der Viren nachvollziehen zu können. Meist sind zu Anfang einer Infektion mit HI-Viren nur einige wenige Virusvarianten nachweisbar. Über wenige Jahre hinweg entstehen durch ständige Mutation der Viren aber immer mehr verschiedene Varianten in ein und demselben Patienten.


Herr Neher, Ihre Gruppe hat  untersucht, wie die Evolution von HI-Viren in den Patienten abläuft, nachdem sie sich infiziert haben. Was war das Ziel der Forschung?

Unser Ziel war es, im Detail zu verstehen wie eine Population von Viren sich über die Jahren hinweg verändert, was diese Veränderung antreibt, was für Randbedingungen es gibt, was die Grenzen der möglichen Veränderungen sind, wie schnell das Ganze geht und welche Konsequenzen das für die Viruspopulation hat


Warum haben Sie gerade HIV als Modellorganismus gewählt?

Dafür gab es mehrere Gründe. Über HIV ist sehr viel bekannt. Das Virus ist seit über 30 Jahren intensiv erforscht worden. Und es gibt viele Biobank-Proben, die wir jetzt im Nachhinein, also retrospektiv, analysieren können.  Mittlerweile haben wir viel bessere Methoden als in der Zeit, in der die Proben gewonnen worden sind. Wenn wir die Forschung prospektiv machen wollten, müssten wir ab jetzt 10 Jahre warten, bis die Evolution der Viren passiert ist.


Was ist das Besondere an der Evolution von HIV? Was kann HIV, was andere Viren nicht können?

Das besondere am HI-Virus ist, dass es in HIV-positiven Individuen eine chronische Infektion etabliert. Das heißt, über viele Jahre liefert sich das Virus kontinuierlich eine Abwehrschlacht mit dem Immunsystem. Über diesen langen Zeitraum findet Evolution statt, die wir beobachten können. Das Virus verändert sich besonders schnell – von Jahr zu Jahr, teilweise von Monat zu Monat. In manchen Regionen des Virusgenoms verändert sich bis zu 1% pro Jahr – was ungefähr dem Unterschied zwischen Mensch und Schimpanse entspricht. Aber diese Arten haben sich eben nicht innerhalb eines Jahres, sondern in einigen Millionen Jahren auseinander entwickelt. Gleichzeitig tauschen HI-Viren im infizierten Individuum teile ihres Erbguts aus. HIV rekombiniert also und ist effektiv eine sich sexuell fortpflanzende Art. Dadurch ist die Evolution von HIV gewissermaßen auch ein gutes Modellsystem für andere Organismen.


Wie trägt die Rekombination von HIV zur Evolution der Viren bei?

Die Rekombination macht die Evolution auf alle Fälle einfacher, weil das Virus in verschiedenen Regionen seines Genoms gleichzeitig Innovationen finden kann. Wenn Rekombination nicht stattfindet, ist das ganze Genom quasi eine komplette Einheit. Mit Rekombination können sich an verschiedenen Stellen des Genoms gleichzeitig Veränderungen durchsetzen.


Ist Rekombination dann auch der Grund, warum HIV so schnell Mutationen ansammelt?
 

Was hierbei Ursache und was Wirkung ist, ist schwer zu entschlüsseln. Aber durch häufige Rekombination trägt das Virus weniger schlechte Mutationen mit sich herum, da es sich an mehreren Stellen im Genom gleichzeitig verändern kann. Inwieweit das der Viruspopulation Hilft, eine Infektion aufrecht zu erhalten, ist schwer zu sagen. Wir können in den Experimenten die Rekombination ja nicht abschalten.


Sie haben vorhin erwähnt, dass das Virus sich ständige Abwehrschlachten mit dem Immunsystem liefert...

Dieser ständige Kampf gegen das Immunsystem ist auch ein Grund für die hohe Variabilität der Viren. Der bewirkt einen Mutationsdruck. Das Immunsystem erkennt nämlich bestimmte Teile des Virus, lernt, infizierte Zellen daran zu erkennen und tötet diese dann auch ab. Das Virus muss diese Erkennungssequenzen im Genom ständig verändern, wenn es nicht vom Immunsystem entdeckt werden will.  Eine der wesentlichen Beobachtungen, die wir gemacht haben, war, dass das Virus eine Art “Lieblingssequenz” hat. Das Immunsystem versucht quasi, das Virus von dieser Sequenz wegzutreiben. Wenn der Druck durch das Immunsystem aber aufhört, gehen die Viren wieder zu dieser Sequenz zurück. Das passiert zum Beispiel,  wenn das Virus auf den nächsten Menschen übertragen wird, der ein ganz anderes Immunsystem hat. Dann gehen diese Mutationen oft wieder zurück und man findet zunächst wieder nur eine „Ursprungssequenz“.


Die hohe Mutationsrate bringt dem HI-Virus also einige Vorteile. Gibt es denn auch Nachteile dadurch?

Durch die hohe Variabilität und die Möglichkeit, dem Immunsystem auszuweichen, kann das Virus die chronischen Infektionen aufrechtzuerhalten. Nachteile gibt es auf jeden Fall, auch wenn sie schwer quantifizierbar sind. Wenn es die optimale Gensequenz gäbe, würde das Virus diese gern beibehalten. Jeder Schritt davon weg hat Kosten: das Virus kann sich dann zwar besser verstecken, funktioniert dann nicht mehr so gut. Das ist wie bei einem Ferrari: der ist zwar schnell, kann aber nicht mehr über einen Feldweg fahren.


Kann man aus diesen Erkenntnissen etwas ableiten, das später zur Bekämpfung von AIDS dienen könnte?

Was uns das Studium der Evolution hier erlaubt, ist zu verstehen, welche Teile des Virusgenoms verwundbar sind, also wo das Virus Mutationen toleriert und wo nicht. Und Regionen, die nicht toleriert werden, sind potenzielle Kandidaten für Impfstoffentwicklung, weil dort das Virus dem Impfstoff nicht ausweichen kann.

 

 

Fragen: Irina Winkler